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专题笔谈|乳腺癌新辅助化疗后行保乳手术值得关注的问题

发布日期:2021-11-25 07:38   来源:未知   阅读:

  【引用本文】刘振宇,范志民. 乳腺癌新辅助化疗后行保乳手术值得关注的问题[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(11):1226-1230.

  新辅助化疗的目的从初始的局部晚期乳腺癌降期,逐渐扩展到肿瘤药物敏感性检测和根据临床试验短期疗效加快药物的审批。其降期的目的之一是为局部晚期乳腺癌的病人提供接受保乳手术可能性。根据肿瘤分期、分子分型等因素所选取的个体化新辅助化疗方案使疗效逐渐提高,近年来化疗药物与靶向药物或免疫治疗的组合使更多的人类表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性和三阴性乳腺癌获得满意的降期疗效,使新辅助化疗后保乳手术成为可能。鉴于新辅助化疗降期后的保乳手术与未行新辅助化疗的保乳手术相比仍存在诸多不同之处,新辅助化疗后保乳手术能否成功通常取决于新辅助治疗前获得准确的影像学信息、临床和病理特征、肿瘤的精准定位和标记,以及通过术前复习新辅助化疗前资料了解肿瘤退缩模式和预期切除病灶的再次精准定位。在保证病灶R0切除、术后放疗和良好美容效果的必要前提下,给予新辅助化疗后降期的病人实施保乳手术是安全可行的。

  现代乳腺癌的治疗模式是综合了手术、系统治疗和放疗等多种治疗方式的个体化、多元化治疗模式[1]。个体化治疗是指基于对乳腺癌自身生物学行为的认知和诊断时病人临床、病理特征了解的基础上选择不同的治疗方法。新辅助化疗最开始用于无法手术的局部进展期乳腺癌的解救治疗[2],随着新辅助化疗的化疗方案优化及靶向药物的加入,其临床疗效日益凸显,尤其是在人类表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性和三阴性乳腺癌获得了较高的病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)率,因此其适用范围逐渐扩大到可手术乳腺癌的降期,以达到缩小手术范围的目的,同时通过检测肿瘤对于药物的敏感性而调整治疗方案[3]。

  虽然新辅助化疗的适应证逐渐扩展,但其对局部进展期乳腺癌的降期仍是其治疗初衷和重要作用之一。因此,新辅助化疗也使保乳手术在一些本不适合保乳的病人中成为可能[4]。目前,根据分子分型约有17%~40%的早期乳腺癌病人接受了新辅助系统治疗[5]。早期乳腺癌试验协作组(The Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, EBCTCG)的一项Meta分析结果表明,新辅助化疗的病人保乳率高于行辅助化疗的病人(65% vs.49%)[6]。同时部分病人可能通过新辅助化疗获得阳性腋窝淋巴结转阴的结果,使前哨淋巴结活检可以安全代替腋窝淋巴结清扫[7]。但是新辅助化疗后原发肿瘤退缩模式的不同以及在影像学上的改变等因素使新辅助治疗后的保乳手术安全性备受关注。本文结合该领域相关指南和文献,对新辅助化疗后保乳手术中值得关注的问题进行探讨。

  乳腺癌新辅助化疗的理论基础是基于Fisher等[8]的研究结果,即大多数(尽管不是全部)乳腺癌从一开始就是一种全身性疾病,而乳腺癌的系统治疗可以消灭残留肿瘤细胞避免转移,因而改善病人的预后。之后的研究结果提示原发肿瘤的切除可能会使残留的微转移肿瘤细胞更加活跃,从而降低辅助治疗的效果[9]。因此,推断术前给予化疗可能更有效地降低肿瘤复发率。作为乳腺癌新辅助化疗发展的里程碑,NSABP-B18试验对此理论进行了验证[4]。虽然该试验在临床Ⅰ、Ⅱ期的乳腺癌病人中并没有发现新辅助化疗的疗效优于辅助化疗,但是新辅助化疗取得了可观的pCR率,获得pCR比没有获得pCR的病人在无病生存和总生存方面得到明显改善,同时接受新辅助治疗的病人保乳率更高。此后的NSABP-B27试验结果再次证实了经新辅助化疗获得pCR的病人会获得生存获益[7],进而巩固了新辅助化疗的地位。在此基础上,为了提高新辅助化疗的pCR率,许多临床试验针对新辅助化疗过程中的敏感程度而调整治疗方案[10-11]。

  新辅助化疗病人的选择标准主要包括炎性乳腺癌或局部进展期乳腺癌、HER-2阳性或三阴性乳腺癌以及为了缩小手术范围的病人等[3]。但是新辅助化疗后保乳手术的适应证仍存在较大争议。原则上与非新辅助治疗保乳手术的病人相同,即满足病灶R0切除、能接受术后放疗和兼顾美容的三个条件。

  判断一例新辅助化疗后的病人是否适合保乳的重要因素之一是准确地评估化疗反应性。MD Anderson的一项研究入组了340例新辅助化疗后行保乳手术的乳腺癌病人,根据预测因素淋巴结N2或N3期、残留肿瘤直径>2 cm、多灶性的病灶残留及脉管浸润等,对同侧乳腺癌复发(ipsilateral breast tumor recurrence,IBTR)率和局部复发(locoregional recurrence, LRR)率进行评分,最终获得MD Anderson预测指数(M. D. Anderson Prognostic Index, MDAPI)[12]。每一项均根据是否符合条件分为0或1分,将其相加以获得最终0~4分的MDAPI评分。MDAPI评分为0~1分的病人(84%)行新辅助化疗后保乳手术的安全性较好。随后MD Anderson的另一项研究发现,低危组(0~1分)、中危组(2分)和高危组(3~4分)的5年无IBTR生存率分别为97%、88%和82%,而5年的无LRR生存率则分别为94%、83%和58%[13]。另外,对于新辅助化疗前为多灶或多中心乳腺癌的病人,如果在新辅助化疗后获得pCR,可能并不会影响无LRR生存[14]。

  肿瘤的病理学类型同样会影响新辅助化疗后保乳的选择,浸润性小叶癌的病人从新辅助化疗获益的可能性相对较小。一项研究对比了新辅助化疗后行保乳手术和直接行保乳手术的浸润性小叶癌病人,结果发现新辅助化疗后的病人切缘阳性率明显高于未行新辅助化疗的病人[15]。这可能与浸润性小叶癌非向心性的退缩模式相关。

  肿瘤的分子分型也是影响新辅助化疗后保乳选择的因素之一。HER-2阳性和三阴性病人转变为可保乳的概率相对较高[16],因此,可能更适合接受保乳手术。

  除此之外,对于淋巴结阳性、低组织学分级及伴随钙化的病人,肿瘤降期转变为行保乳手术的可能性相对较低[16-17],在新辅助化疗后进行保乳选择时同样需要更加谨慎。

  根据我国早期乳腺癌保乳手术专家共识,在进行保乳手术之前除外科手术的一般检查外,推荐对病人进行超声、乳腺X线摄影、磁共振(平扫+增强)检查,通过与新辅助治疗前的影像学结果对比以了解新辅助化疗后病灶的退缩模式和范围,并排除多灶或多中心性病灶,有助于提高对新辅助化疗疗效评价的准确性[18]。除术前检查外,对于接受新辅助治疗的病人还推荐在肿物内使用标记夹进行标记,以确定后续的手术位置及范围[19]。

  目前,多个指南指出,新辅助化疗后保乳手术病灶切除范围以新辅助化疗后的病灶大小为标准[1, 18, 20]。因此,了解新辅助化疗后肿瘤的退缩模式是选择保乳手术的必备条件之一。新辅助治疗后肿瘤退缩模式因影像学评估和病理取材的差异而尚存争议,Thomas等[21]将退缩模式分为弥漫性、结节性、散在性和中心性,而Wang等[22]则将肿瘤的退缩模式分为孤立性、多灶性和主病灶旁卫星残留模式,尽管二者分类差异较大,但肿瘤退缩模式基本上可分为向心性退缩和非向心性退缩两种。在一些病人中,新辅助化疗后肿瘤会在原肿瘤范围内存在微小的多灶性残留,这种退缩模式即为非向心性退缩。与之相对的即以原肿瘤为中心的向心性退缩[23]。理论上讲,新辅助化疗后保乳手术只适用于向心性退缩模式或者取得pCR的病人。而乳腺磁共振在判定肿瘤的退缩模式中可能具有重要作用,用以排除非向心性退缩的肿瘤,以免在此类病人中难以获得阴性切缘[24],其准确率可达到81%[25]。但是,磁共振的准确率则与肿瘤的形态学、组织学特性和分子分型有关。磁共振在HER-2阳性和三阴性乳腺癌病人中可以更好地评估残留肿瘤[26],这可能与预后相对较差的乳腺癌类型(激素受体阴性或核分级较高)更倾向于向心性的退缩模式有关[27]。除磁共振外,PET-CT还被用来评估乳腺癌新辅助化疗后的肿瘤残留。两者不同之处在于磁共振具有较高的敏感度而PET-CT则具有较高的特异度[28]。

  鉴于多数原发肿瘤经新辅助化疗后在临床查体和影像学检查图像上出现缩小,即临床部分缓解(cPR)或临床完全缓解(cCR),增加了病灶完整切除的困难,因此新辅助化疗后的保乳手术在术前要复习新辅助治疗前的临床、影像学资料,了解治疗过程中的肿瘤变化情况以及手术前的疗效评估信息,目的是能够准确定位新辅助化疗后原发肿瘤的部位和范围。

  目前常用的方法是在新辅助治疗前对肿瘤投射皮肤表面纹身和肿瘤中心部位放置标记夹[29-30]。而标记夹法对于切除组织大小和切缘优于皮肤表面纹身的方法[31]。对于植入过定位夹,降期明显,触诊阴性和达到cCR病人,可采用导丝定位的方法精准切除病灶,通常于手术当日在彩超或乳腺X线]。近年来也可见使用放射性或磁性粒子的植入的报道,使肿瘤标记更加灵活和方便[33]。术中超声定位(intraoperative ultrasound,IOUS)残存肿瘤或肿瘤内标记夹的切除方法可以提高切除的准确率,在避免过多切除正常腺体组织的基础上,降低了切缘阳性和二次手术的概率[34]。有文献报道,传统的导丝定位方法对比IOUS切除的组织容积更大,且不能减少二次手术率[35]。

  保乳手术成功的必要条件之一是获得阴性切缘[36]。目前,St. Gallen、美国国家综合癌症网络(NCCN)和国内共识等对于新辅助化疗后保乳手术阴性切缘的判定标准与非新辅助化疗保乳手术的标准相一致[1, 20],即墨染切缘处无肿瘤(no ink on tumor)。肿瘤切缘的宽度并不会影响新辅助化疗后保乳手术的局部无复发生存(local recurrence free survival, LRFS)、无病生存和总生存[37]。该切缘的判定标准同样适用新辅助化疗后的浸润性小叶癌[15]。一项关于新辅助化疗后保乳手术切缘的研究发现,在入组的9901例病人中,未取得阴性切缘的病人占10.2%,而在626例新辅助化疗后的病人中的比例是24.3%,后者未取得阴性切缘的主要影响因素是浸润性小叶癌和肿瘤无病理反应,且扩大切除并不能保证阴性切缘[38]。2015年《新英格兰医学杂志》报道了残腔切除(cavity shaving)的手术方式[39],即在切除肿瘤病灶的基础上对手术的残腔再进行一次扩大切除,尽管该方法需要切除更多的正常腺体组织,但是可以降低切缘的阳性率从而降低二次手术率[40-41]。这项手术技术可能会降低新辅助化疗后保乳手术的切缘阳性率,但目前缺乏新辅助化疗后保乳手术中应用的证据。随着容积移位和容积替代技术,即保乳整形手术(oncoplastic breast surgery, OPS)的普及,在保证肿瘤安全的基础上能够扩大需要切除的范围同时获得满意的美容效果[42]。复旦大学附属肿瘤医院最新的一项回顾性研究比较了新辅助化疗后行保乳整形手术和传统保乳手术的病人。研究结果发现对于化疗前肿瘤较大、分期较差以及肿瘤位置欠佳的病人,与传统保乳手术相比,OPS的使用可以使保乳变为可能[43]。

  尽管有文献报道部分特定条件下接受保乳手术的病人可以豁免放疗[44-45],但一般情况下新辅助化疗后的保乳手术仍需要接受放疗。EBCTCG的Meta分析结果表明,术后放疗可以使乳腺癌的10年复发风险降低近一半,同时使15年肿瘤相关死亡率降低约1/6[46]。NSABP B-18试验中,新辅助化疗后保乳病人的IBTR率有升高的趋势,但是该结果差异并无统计学意义[4]。NSABP B-18与NSABP B-27试验中新辅助化疗后保乳手术的10年LRR率分别为14.3%和12.2%[47]。来自欧洲的一项有关新辅助化疗后预后的Meta分析指出,新辅助化疗后的保乳手术可能导致术后的LRR率升高。与进行辅助化疗的病人相比,新辅助化疗后保乳手术的病人15年LRR率升高5.5%(分别是21.4%和15.9%)[6]。尤其是在术后的前4年,新辅助化疗后保乳手术的病人LRR率显著高于行辅助化疗的病人,而在手术10年之后则复发概率明显降低。这种LRR率的升高可能受新辅助化疗后肿瘤定位困难、肿瘤退缩模式异质性影响手术切缘的判断等因素的影响。幸运的是,LRR率的升高并不会带来远处转移和乳腺癌相关死亡率的升高[6]。

  总之,随着乳腺癌治疗理念的逐渐更新,乳腺癌手术方式正逐渐向最小的有效治疗转变。新辅助化疗后降期保乳手术仍是新辅助化疗的主要目的之一,根据肿瘤分期,分子分型等因素所选取的个体化新辅助化疗方案使疗效逐渐提高,近年来化疗药物与靶向药物或免疫治疗的组合使更多的HER-2阳性和三阴性乳腺癌获得满意的降期疗效,使新辅助化疗后保乳手术成为可能。鉴于新辅助化疗后肿瘤生物学行为和特征发生改变的规律尚不明确,临床影像学疗效评估体系尚未建立,因此,新辅助化疗后保乳手术与未行新辅助化疗相比仍存在诸多不同和值得关注的问题。新辅助化疗后保乳手术的成功通常取决于新辅助治疗前获得准确的影像学信息、临床和病理特征、肿瘤的精准定位和标记,以及通过术前复习新辅助化疗前资料了解肿瘤退缩模式和预期切除病灶的再次精准定位。在保证病灶R0切除,术后放疗和良好美容效果的必要前提下,给予新辅助化疗后降期的病人实施保乳手术是安全可行的。